A Surrey megyei Ripleyben született egy 16 éves lány és egy akkor már hazahajózott kanadai katona törvénytelen gyermekeként, apját soha nem ismerte. Anyja korán magára hagyta, nagyszülei nevelték fel. Tizenöt éves korától gitározott komolyabban, a zene kedvéért hagyta ott a művészeti iskolát, ahol ólomüveg-tervezéssel foglalkozott. A rock and roll és a blues standardjait, gitárakkordjait autodidakta módon tanulta meg, s tizenhét évesen lett a Roosters zenekar tagja, ahol a későbbi Manfred Mann-tag Tom McGuinness is játszott.
1963-ban, alig tizennyolc évesen csatlakozott a Yardbirdshöz, a kor egyik legjobb brit blues együtteséhez. Hírneve egyre nőtt, gyors játéka miatt ekkoriban ragadt rá a "lassúkezű" jelző. Amikor a Yardbirds 1965-ben poposabb irányt vett, a blues iránt elkötelezett Clapton kilépett, és egy lemez erejéig John Mayall Bluesbreakers elnevezésű együttesében zenélt.
1966 júliusában lett az első szupergruppnak tekintett Cream tagja, ahol a dobok mögött Ginger Baker ült, a basszusgitárt Jack Bruce pengette. A Cream olyan dalokkal írta be magát a rocktörténelembe, mint az I Feel Free, a Sunshine of Your Love, a Crossroads, a White Room vagy a Badge, koncertjeik védjegyévé váltak Clapton hosszú, a közönségnek háttal előadott gitárszólói. Londont ekkoriban kezdték ellepni a falfirkák, melyek szerint "Clapton az Isten".
1976-ban Claptont rasszistának titulálták, miután egy birminghami koncertjén az Angliába bevándorlók növekvő számáról beszélt: (Anglia) ...túlzsúfolt lett: tejjel-mézzel folyó Kánaánnak állítja be magát, hogy utána hátat fordítson a behívott emigránsoknak és rosszul fizető állásokat, átlag alatti életkörülményeket biztosítson nekik”, és arra kérte a közönséget, szavazzon Enoch Powellre, hogy Nagy-Britannia ne váljon „fekete gyarmattá”.
Barátainak is szívesen segített, a Beatles-tag George Harrison While My Guitar Gently Weeps című dalában ő játszotta a gitárszólót, közreműködött Frank Zappa We're Only in It for the Money című albumán is. A Cream 1969-ben oszlott fel, Clapton ezután egy újabb szupergrupp, a Blind Faith tagja lett, s 1969-ben megjelent első szólóalbuma, melyről az After Midnight a 18. helyig jutott az amerikai listán. 1970-ben hozta létre a Derek and the Dominost, amelynek egyetlen albumát, a Layla and Other Assorted Love Songs című korongot sokan zenei pályafutása csúcsának tartják. A címadó dalt közeli barátja, George Harrison felesége, Pattie Boyd ihlette, akibe reménytelenül szerelmes volt. Akkor visszautasításra talált, s nem utolsósorban a boldogtalan szerelem miatt a drog és az alkohol rabságába esett. Két évet töltött visszavonultan, depresszióban, csak a Harrison által szervezett Bangladesért koncerten lépett színpadra. 1973 januárjában a Pete Townshend által a londoni Rainbow színházba szervezett koncerten tért vissza.
Magánélete is rendeződött, a heroinról sikerült leszoknia, Boyd élettársa lett (1979-ben össze is házasodtak, de tíz év után elváltak). Clapton nem feledte ezt a nehéz időszakot, 1998-ban Antigua szigetén alapított Crossroads névvel klinikát a kábítószertől megszabadulni vágyók és egyéb szenvedélybetegek gyógyítására. Az intézmény fenntartása érdekében árveréseket, fesztiválokat, koncerteket szervez.
Művészi megújulásának hírnöke az 1974-es 461 Ocean Boulevard című albuma, amelyen a dalszövegek fontosabbak, mint a technikás gitárjáték. Folyamatosan készítette a lemezeket, állandóan koncertezett, és előre tudni lehetett, hogy amit csinál, szeretni fogja a közönség. Első listavezető dala a Bob Marley által írt I Shot the Sheriff lett, amely a reggae-zenét is megismertette a világgal. Dolgozott együtt Bob Dylannel, ott volt a The Band búcsúkoncertjén, gyakran lépett fel jótékonysági koncerteken, dalaiban hangsúlyosabb lett a balladai elem. 1982-től újabb szünet következett pályafutásában, alkoholizmusával kellett szembenéznie. A felemás nyolcvanas éveket a Crossroads című koncertfelvétel-korong zárta 1988-ban.
A blues királyával, B. B. Kinggel megszámlálhatatlan alkalommal játszottak együtt
A kilencvenes évek elején a Royal Albert Hallban adott koncertjei váltak emlékezetessé, amelyből 24 Nights címmel dupla album készült. Ezután ismét tragédiák sorozatát kellett elviselnie: ügynöke és két zenésze helikopterbaleset áldozata lett (ebben a balesetben hunyt el minden idők egyik legnagyobb fehér blues gitárosa, Stevie Ray Vaughan is, akivel Clapton az utolsó éjszakán is együtt játszott), 1991-ben négyéves fia zuhant ki egy felhőkarcoló 53. emeletéből, a gyászt a Tears in Heaven című dalában próbálta feldolgozni. A dalért 1992-ben Grammy-díjat vehetett át. Abban az évben hat Grammyt vihetett haza, egyebek között az Unplugged lett az év albuma. A blues élete nagy szenvedélye: 1994-ben a műfaj standardjait dolgozta fel From the Cradle című albumán, 2000-ben a legendás B. B. Kinggel készített közös lemezt, 2004-ben Me and Mr. Johnson címmel tisztelgett Robert Johnson emléke előtt.
A Cream 2005-ben még egyszer összeállt néhány londoni és New York-i koncert erejéig. A gitáros 2006-ban európai turnéra indult, amelynek egyik állomása a Budapest Sportaréna volt. Szinte évente rukkol elő egy-egy új lemezzel, 2014-ben barátja, JJ Cale emlékének szentelte The Breeze című lemezét.
A hírhedten nőfaló Clapton egykori szerelmeit felsorolni is nehéz volna, de annyi bizonyos, hogy a sorban olyan nevek szerepelnek, mint Carla Bruni, Naomi Campbell, Sharon Stone és Sheryl Crow. Kétszer nősült, másodszor immár lehiggadva, 2001-ben, ebből a frigyből három lánya született, a legutolsó 2005-ben.
Eddig 18 Grammy-díjat gyűjtött be, a Rolling Stone magazin minden idők legjobb gitárosainak listáján a második helyen szerepel (a vitathatatlan első, Jimi Hendrix után). Ő az egyetlen, aki háromszor is bekerült a Rock Dicsőségcsarnokába: 1992-ben a Yardbirds, 1993-ban a Cream tagjaként, 2000-ben pedig a saját jogán.